近日，恒瑞医药、石药集团先后将自主研发的药物License out给海外制药公司。
一家是中国制药企业的No.1，一家License out的产品是炙手可热的ADC，合同总金额均在7亿美元左右。两项交易的密集发布，带动中国药企的License out成为焦点。
据医趋势不完全统计，2023年至今短短一个半月的时间里，中国药企已经达成License out交易8项，累计首付款约5亿美元，总交易金额超50亿美元。
▲2023年开年以来中国药企达成的License-out交易
对中国生物医药领域来说，一个License out“狂飙”的新时代正在加速到来。
01 License out，能改变恒瑞的“出海”困境吗？
中国创新药的第一项License-out交易诞生于2006年。当时，微芯生物以2800万美元的价格将西达本胺的海外权益授权给HUYA。这次License-out更多被解读为微芯生物的“断臂求生”，未被重视。此后多年，中国创新药产业再未有license-out交易出现。
一直到2012年才又开始有零星的License out案例报道。据不完全统计，2012年中国创新药License out事件仅发生2起，披露的交易金额仅1.4亿美元。从2018年开始，不论是交易数量还是交易金额都开始快速增加。
在刚刚过去的2022年，据不完全统计，中国创新药License out交易44起，披露的交易金额达275.50亿美元。
市场对于License-out交易的态度早已从“断臂求生”转变为“战略上的合纵连横”——中国本土企业借助国际领先的合作伙伴覆盖海外市场，加速融入全球药物创新网络，进而实现产品价值最大化。
当下，中国生物医药市场步入价格与产品“双内卷”的时代。从PD-(L)1到CAR-T的同质化竞争的叠加，让中国创新药企逐渐重视“出海”所能够带来的增量市场空间。毕竟，美国占据全球50%以上创新药市场。要获得更多的市场，“出海”就是中国药企的一条必走之路。
更何况，百济神州自主研发的抗癌药泽布替尼在2019年获美国FDA批准上市后，一直在快速放量，2022年上半年，泽布替尼全球销售额达15.14亿元，同比+263％。业绩驱动中国创新药企国际化的豪情。
国际化一直是恒瑞医药的痛点。恒瑞医药海外收入占比一直低于4%，比一些后来“追赶者”要低。
此前，恒瑞医药已成功将SHR0302、卡瑞利珠单抗等具有自主知识产权的创新药对外许可给美国Incyte（已终止）、韩国CrystalGenomics。
今年2月12日，恒瑞医药将抗肿瘤药品SHR2554（EZH2 抑制剂）大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利成功License-out，海外受让方将向恒瑞医药支付1100万美元的首付款，后续还有不超过4500万美元开发里程碑款以及不超过6.5亿美元的销售里程碑款。
虽然License out的交易总金额和首付款并不算高，但对于一个治疗外周T细胞淋巴瘤的小众产品、同时在国内有直接竞品（石药集团的克必妥）的情况下，可以说，这笔License out的性价比很高。
此次SHR2554的License out也被视为恒瑞医药国际化布局的阶段性成果，加上前不久恒瑞医药新一届董事会换届中，曾任基石药业创始人CEO的江宁军担任恒瑞医药董事、副总经理职务，全面负责创新药国际化、临床研究和商务拓展工作，预计恒瑞未来的国际化进行将更加迅猛。
对于整个中国制药行业来说，预计未来一段时间内，License-out或将是“出海”的主流模式。毕竟，与自主研发相比，License out能与合作方在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，获得丰厚的现金流回报。
在传奇生物交出全球第二款BCMA CAR-T上市疗法的优秀答卷后，传奇生物与强生在2017年的License-out交易一直令人津津乐道。这是通过License-out获得“双赢”的典范——传奇生物借力强生的研发实力和国际化布局将产品快速推向国际市场，强生则收获一款重磅产品，后续预计也将收获丰厚回报。
02 火热的ADC赛道，能成就多大的生意？
与恒瑞相继发布License out 消息的，还有石药集团：
2月13日，石药集团宣布旗下子公司石药巨石生物与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将重组人源化抗Nectin-4抗体药物偶联物SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化独家授权给Corbus。
Corbus将支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程金，5.55亿美元销售里程金，以及一定比例的销售分成。合同总金额达6.925亿美元。
石药集团对外授权的预付款以及合同总金额都不算很高，主要原因大约在于授权的 ADC药物尚处于临床1期阶段，后续进展如何还有待观察。 消息并未对资本市场带来多大提振，石药集团当日收涨仅0.23%。
不过，能在临床1期达成License out，也再次印证了ADC药物市场的火热。
▲2022年我国创新药License out交易TOP10 数据来源：康橙投资、公开信息
ADC的License out有多火？
仅2022年中国创新药License out交易TOP10中，ADC药物就占5项，单项最高交易金额近100亿美元也是围绕ADC展开。
科伦药业当仁不让地成为过去一年中国最耀眼的Biotech，通过3次License out 累计对外授权了9款ADC，全年超117亿美元的总交易额恐怕在未来几年内都很难有Biotech能够突破：
2022年5月，授出其TROP2 ADC药物SKB264；
7月，再次授出其Claudin 18.2 ADC药物SKB315；
12月，交易总额超94亿美元7种不同在研临床前ADC的授出；
除了科伦，ADC药物的交易还包括了石药集团与Elevation Oncology关于Claudin 18.2 ADC药物SYSA1801总额近12亿美元的交易；礼新医药与美国Turning Point关于Claudin 18.2 ADC药物LM-302超10亿美元的交易。
再往前，2021年，荣昌生物与Seagen关于靶向HER2的维迪西妥单抗总额26亿美元的交易也是赫赫有名。
▲国产ADC药物“出海”列表（不完全统计）
ADC之所以如此火热，在于其本身就具有抗内卷和同质化的特性，相比于单抗和靶向小分子药物，ADC药物的靶点选择性更多，同样的靶点也可以通过link的技术不同做出差异化，也被誉为“传统化疗药替代者”。
中信证券研报显示，到2026年，预计全球ADC药物市场规模有望超过400亿美元。
截至2022年底，全球已有近20款ADC药物获批上市，这也让全球ADC市场规模大幅提升，总体来看，2022年这些上市产品的市场销售额总量已经接近70亿美元。
有行业机构统计，截至2022年11月，国家药监局已经累计受理了80款ADC新药。
License out 正朝着多元化发展。
2023年，我们或将看到更多中国自研项目的License-out。从近几年的交易数据看，创新药的License out逐渐从小分子的单一化开始向多元化发展，抗体、细胞疗法、ADC、PROTAC等都热门交易类型。
技术平台的License out也不容小觑。与药物大多按照地域权益进行License out划分不同，技术平台由于可以“一女多嫁”，潜力大。据康橙投资统计，截止2022年底，中国已达成69起技术平台的对外授权，其中，
以DNA编码化合物库（DNA encoded library，DEL）技术授权最多，达到28次；
其次是AI药物发现平台授权。
03 “狂飙”之下，不要迷信交易总额
无论是单次License-out交易的总金额，还是全年交易数量，中国创新药都在2022年刷新了之前的纪录。足以说明，中国创新药正在迎来属于它的“黄金期”。
不过，对于这些License out仍需理性看待。
第一，不要迷信“交易总额”。
▲License out/in常用的交易结构
License out的交易总额中一般包括首付款、里程碑费用以及销售分成。其中里程碑费用又分为研发里程碑费用、商业里程碑费用。
如果管线在后续研发中失败，License-out就此中止。甚至也有管线正常研发、交易中止的案例，如Coherus公司就中止了与信达生物关于贝伐珠单抗生物类似药(IBI-305)的授权；云顶新耀和吉利德双方终止trop2 ADC Trodelvy的合作协议，吉利德全资子公司 Immunomedics收回剩余的全球权益。
因此，交易总额意味着产品未来潜在价值的大小，首付款则更多意味着买家对该产品未来价值兑现概率的判断和信心。在关注“上限”交易总额的同时，也应该关注“下限”，即首付款。
▲中国License-out交易金额榜，来源：锦缎研究院
▲中国License-out首付款榜，来源：锦缎研究院
对比榜单可以看到，交易总额与首付款的榜单有很大的差别：
诺华对百济神州PD-1药物替雷利珠单抗的6.5亿美元首付款，跃居首位。
科伦药业的7款ADC管线虽然以93亿美元成为中国License-out金额最高的交易，但却仅获得1.75亿美元的首付款，只能排到榜单的第8位，后续能够拿到多少比例的里程碑，依然需要后视后续研发成果而论。
第二，要考量受让方的兑付能力。
石药集团最新的License out 之所以无法带动股价，还有一大原因在于受让方Corbus Pharmaceuticals的付款能力。
Corbus最新市值才0.18亿美元。截止到2022年9月30日的现金及现金等价物仅0.12亿美元，所有资产0.74亿美元。要付石药集团750万的首付款，并不是那么容易，大概率是需要融资。
行业对于康方生物取得的总交易金额50亿美元的大单怀有同样的疑虑。受让方Summit Therapeutics达成协议时账目资金才1.2亿美元，要足额支付高达5亿美元的首付款，已经不是“不容易”了。Summit的最新市值也才仅仅4.6亿美元。
中国License-out数量不断增多，成为中国创新药管线竞争力不断增长的依据，也是出海的破局利器。
当然，在创新药世界，最大的确定性莫过于不确定性。License out的双赢也有待双方的共同努力。
本文来自微信公众号“MedTrend医趋势”（ID：Trendhc），作者： MedTrend医趋势。
