“大家有p药（辉瑞Paxlovid）的购买渠道吗？”最近成为微信朋友圈的热议话题，小红书、微博上也有诸多关于“如何买到p药”的攻略讨论。随着居家治疗新冠的人数不断增加，新冠口服药成为继布洛芬、对乙酰氨基酚之后被全民追捧的现象级药品。
目前，市场正规渠道上只有Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产阿兹夫定，它们在中国临床一线的用途主要有两个：一是对高危人群（65岁以上老人、基础病患者、免疫缺陷人士等）进行干预用药，但这部分人只限制在院内场景中小部分有高危风险的感染者；而另一部分则是用于重症、危重症感染者的抗病毒治疗。
当下处于新冠急性流行期，对于前者，医生的普遍反馈是：感染后要早用药早干预，3天之内使用抗病毒药物，一旦感染超过7天，病毒大量复制，病人转为重症或危重症再服用抗病毒药物就只能“看天赌命”了。
而眼下，从供应量上来看，这两款药还远不能满足“更大众”的需求，市场期待有更多的新冠口服药获批应用。
3CL抑制剂与RdRp抑制剂“互博”
目前国内在研的新冠治疗药物中，君实生物/旺山旺水、开拓药业、众生药业、先声药业等国产新冠口服已进入临床III期，纷纷向上市发起“总攻”；前沿生物FB2001雾化剂型和广生中霖GST-HG171片已获批进入Ⅱ/Ⅲ期临床，进一步丰富新冠口服药物管线矩阵。进口药方面，平安盐野义在中国提交了Ensitrelvir的新药上市，充实中国抗疫“弹药库”。
近期，有消息称，先声药业的SIM0417Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，预计最快于2023年2月上市；君实生物VV116临床试验结果登上国际医学顶刊《新英格兰医学杂志》，在与Paxlovid的“头对头”研究中显示，效果不输且不良事件更少。
即便如此，新冠口服药赛道还是吸引了诸多后来者，典型如悦康药业、华润双鹤、歌礼制药、科兴制药、远大医药、心悦生医等的新冠口服药也进入临床；另外还有云顶新耀、盘龙药业、博济医药、安谛康生物等创新药企将新冠口服药作为在研或储备管线。
36氪认为，入局者众的根本原因在于，目前控制疫情传播仍旧将以疫苗为主，新冠口服药的未来研发还是会以降低死亡率为首要目标并最大程度上减轻症状。但近期的药物研发主要基于奥密克戎的特性做临床研究，但新冠病毒变异概率高，未来口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物也在不断加入到研发格局当中。
值得关注的是，目前中国企业多数研发的新冠口服药物主要以3CL蛋白酶和RdRp为主要靶点：前者以辉瑞的Paxlovid和盐野义Xocova为代表；后者以默沙东的Molnupiravir和吉利德的Remdesivir为代表。在这两个靶点上探索靠前的国内企业中，前者要数先声药业SIM0417；后者除真实生物的阿兹夫定已被附条件批准上市外，其次就是这次“头对头”研究取得“非劣性”结果的君实生物VV116。
在全球范围内3CL抑制剂是在研品种最多的小分子药物。截至目前，全球基于3CL蛋白酶开发的新冠药物共有44款，而针对新冠肺炎适应症在研的RdRp抑制剂则有20余种。
客观来讲，这两种靶点各有优劣：3CL抑制剂较为安全，因为病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位点不一样，同源性较低，药物进入人体后大概率不会干扰人体自身蛋白酶功能，且能筛选出高特异性的抑制剂；RdRp抑制剂则提供了一定的广谱抗病毒性，RdRp即RNA复制酶，在病毒复制过程中发挥着重要作用，是RNA病毒必须且最保守的蛋白，该酶在正常宿主细胞中也不存在，针对RdRp抑制可以有效实现抗RNA病毒作用，但因为其本质上是扰乱核酸复制，有一定潜在风险。
我们究竟需要怎样的抗病毒药？
这么多药，我们究竟需要怎样的抗病毒药物？美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌在其公众号“一个生物狗的科普小园”发文称，“新冠抗病毒药最关键的作用应该是降低使用者重症或死亡的风险，这是新冠这个疾病最大的威胁，也是现在尚未满足的医疗需要所在。”
针对目前瞬息万变的疫情形式，若此刻有任何一款安全有效的口服药能实现上述目标，那它应该被克服一切困难送到患者手中。但从实际情况来看，虽然宣称重大突破的国产新冠药有很多，但目前有透明、公开、完善数据，能让人放心用、有效救治感染者的国产药却不多。
这可“卡”在多个因素上。首先是临床实验的“难”，据先声药业新冠药物项目研发的负责人彭少平此前表示，病毒类药物的开发需要追赶疫情的流行，暴发的时间、地点皆不固定，找到合适的受试者依旧不易，临床试验开展难度很大。如今随着疫情的大范围扩散，这一问题得到了一定程度地解决。
其次是新冠是一种极不稳定的疾病，给研发带来挑战。新冠毒株在变，临床症状在变，流行地区在变，用药人群也在变……各种变量都可能会影响到研发的进程和结果，本来好好的候选药很容易被“扼杀”在摇篮里。
最后是监管的挑战，Paxlovid目前已经占据了重症这块“山头”后，一些后来者也多以轻中症作为适应症，有新冠口服药研发人员指出，一旦这些药获批相当于是一款类似于感冒药的普及性药物（需格外注意药物的毒副作用），对于监管层来说，“批或者不批压力都很大”。
但这并不表示国产口服药就没希望了。安谛康生物CEO朱孝云在接受36氪采访时曾指出，如果抗新冠口服药物，疗效和安全性达到欧美发达国家水平且价格可及，都能在未来新冠赛道上取得胜利。且这关乎国家战略，只有本土企业自主研发才能解决现在“一药难求”的问题。
从政策端来看，国家卫健委近日颁布的《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》也要求县级以上医疗机构按照三个月的日常使用量动态准备新型冠状病毒感染相关中药、抗新冠病毒小分子药物…….其中基层医疗卫生机构要按照服务人口数的15-20%动态准备新型冠状病毒感染对症治疗药物。
如今，“P药”动辄近2000元的价格可能会劝退基层尤其是偏远农村地区群体，这也给更便宜的国产药留出机会窗口，让其成长为“全村的希望”。
