新冠会让人失去嗅觉吗？
最近，新冠感染的「几大酷刑」症状刷屏了社交网络，其中，嗅觉丧失虽然较少出现，但对于日常生活的影响却非常严重，其持续时间也具有很高的不确定性，甚至有部分患者的嗅觉在康复后数月也难以恢复。12 月 21 日，一篇发表于Science Translational Medicine 的论文揭示了新冠感染者嗅觉丧失的机制。研究表明，嗅觉丧失很可能并非新冠病毒感染直接引起，而是人体免疫系统抗击新冠病毒的「代价」。
论文截图
感染新冠，有多少人会出现嗅觉异常？
早在 2020 年春季，就陆续有研究人员在新冠病毒感染者中发现嗅觉丧失的症状，并认为这种情况并非偶然事件[1][2]。进一步研究表明，新冠病毒感染引起的嗅觉丧失并不少见，尽管普通呼吸道病毒感染也可以引起嗅觉丧失，但比例要远远少于前者。
2020 年 3 月，加州大学圣地亚哥分校医疗中心（UCSD Health）发现，在该医院就诊的新冠病毒感染者中有 68% 出现了嗅觉减退或丧失，而同期就诊的其他呼吸道感染患者中仅有 16% 出现类似症状[3]。
无独有偶，意大利米兰大学附属医院（Ospedale Luigi SACCO Hospital）也在 2020 年 3 月对新冠住院患者做了类似研究，结果发现 59 名患者中有 20 名（33.9%）出现了嗅觉和/或味觉异常，其中 12 名的相关症状更是早在入院前即出现[2]。
而伊朗的一项病例对照研究[4]发现，嗅觉异常不仅在新冠病毒感染者中更常见，而且可作为识别新冠病毒感染的「标志性」症状之一。
在该研究中，通过采用严谨的嗅觉评估工具评估新冠病毒感染者和健康志愿者的嗅觉功能，研究人员发现，60 名新冠病毒感染者中有 59 名（98%）出现了不同程度的嗅觉异常，35 名（58%）患者的嗅觉丧失或几近丧失，而 60 名健康志愿者中只有 11 名（18%）表现为轻度嗅觉异常。
健康志愿者（左）和新冠病毒感染者（右）的宾夕法尼亚大学气味鉴别测试评分对比，分数越高则嗅觉功能越好。图：参考资料 4
基于一系列研究结果，2020 年 4 月，世界卫生组织（WHO）和美国疾病预防控制中心（CDC）相继将嗅觉丧失正式列为新冠病毒感染症状之一，我国也在2020 年 8 月印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中正式将嗅觉障碍列为新冠病毒感染，尤其是轻型患者的临床症状。
在新冠病毒的多种变异株开始流行后，一系列研究发现嗅觉丧失在变异株感染引发的症状中同样占比不低。2022 年意大利一项研究[5]发现，尽管 Omicron 变异株感染导致任何程度嗅觉障碍的几率低于历史对照（32.5% vs. 66.9%），但其高发生率仍不影响嗅觉障碍作为新冠病毒感染的常见症状之一。
最新研究揭示嗅觉异常机制
究竟是什么原因导致新冠感染者出现嗅觉异常？关于这个话题， 科学界曾提出过不同假设。
流感病毒同样也是一种可引起嗅觉丧失的呼吸道病毒，而它的原理是直接入侵嗅觉感受神经细胞并诱导其功能障碍。因此，早期关于新冠病毒引起嗅觉异常的研究也多聚焦于对嗅觉感受神经细胞的侵入性及侵入受体等，但收获甚微。
有研究团队 [6] 曾在从新冠病毒感染者和健康志愿者中分别分离嗅黏膜，并在部分患者的嗅黏膜中发现了新冠病毒复制、免疫细胞浸润和局部存在促炎性细胞因子的证据，这一结果还在感染新冠病毒的叙利亚金仓鼠中得以重现。该研究的牵头人员之一、法国巴斯德研究所的 Marc Lecuit 曾向 Nature 表示：「我们有充分的理由相信，炎症反应和病毒直接入侵嗅觉感受神经细胞共同参与了嗅觉丧失的过程。」
但随后的研究发现，Lecuit 的研究只「对了一半」。
早在 Lecuit 的研究发表之前，就有多项研究 [7][8] 发现，新冠病毒的侵入受体 ACE2 大量表达于嗅上皮中的支持细胞，但无论是在人类还是在啮齿动物中，嗅觉感受神经细胞上并无 ACE2 或 TMPRSS2（新冠病毒入侵细胞的辅助蛋白）表达，说明新冠病毒根本无法入侵嗅觉感受神经细胞。
嗅上皮（左）和呼吸道细胞（右）中 ACE2（红色）和 TMPRSS2（蓝色）的表达比例，可见嗅觉感受神经细胞（OSN）并不表达这两种蛋白 图：参考资料 7
那么，嗅觉改变的机制到底是什么？
2022 年 12 月 21 日，一项发表于Science Translational Medicine 的文章 [9] 证明，嗅上皮中所含的各种支持细胞才是新冠病毒的「重点影响目标」，而非嗅觉感受神经细胞。嗅觉感受神经细胞的受损，更多是因为嗅上皮整体发生了炎症反应，造成「城门失火，殃及池鱼」的场面。
在这项研究中，研究人员通过鼻镜手术取得了健康志愿者、嗅觉正常的新冠病毒感染康复者和存在长期嗅觉异常的新冠病毒感染康复者的嗅上皮组织。结果发现，相比于嗅觉正常者，嗅觉异常的新冠病毒康复者的嗅上皮组织中存在大量诱发局部炎症反应的免疫细胞 （如表达 γ-干扰素的 γδT 细胞和 CD207 阳性的树突细胞） ，但缺乏在急性病毒感染中出现的免疫细胞 （如表达 I 型干扰素的免疫细胞） 和保护正常组织的抗炎细胞 （如 M2 巨噬细胞） ， 这表明新冠病毒感染在这些患者中诱发了持续性的嗅上皮免疫细胞失调和炎症反应。
此外，这些患者的嗅上皮中并未发现新冠病毒，进一步提示了新冠病毒不太可能通过直接感染嗅觉感受神经细胞来诱导嗅觉异常。
在存在持续性嗅觉异常的患者中，嗅上皮的免疫细胞占比严重失衡，导致局部出现不受抑制的炎症反应 图：参考资料 9
也就是说，新冠病毒感染引起的长期嗅觉丧失，实际上是免疫系统在嗅上皮的功能因病毒感染而严重失调，进而使嗅上皮中存在持续性、不受控制的炎症反应，使嗅觉感受神经细胞连同嗅上皮支持细胞共同受损的后果。
如何找回失去的嗅觉？
尽管在绝大多数新冠病毒感染者中，嗅觉障碍是一过性的，通常会在康复后的短时间内即可恢复，但仍有一部分患者饱受长期性嗅觉丧失所困扰。有资料统计，因新冠病毒感染而丧失嗅觉的患者中，多达 7% 的患者在一年后仍未恢复嗅觉，以新冠病毒在全球范围内的累计感染人数估算，受长期性嗅觉丧失困扰的患者可能数以百万计 [10] 。
如何帮助患者恢复嗅觉，不少学者借鉴以往对嗅觉丧失患者的治疗经验和新冠病毒诱发嗅觉丧失的病理基础，进行了许多治疗方案的尝试。
在新冠病毒流行之前的一项研究 [11] 显示，通过采用循序渐进、使用刺激嗅觉的香味物质来进行的嗅觉训练，可以有效改善感染性疾病继发的嗅觉障碍。根据这项研究结果，大量耳鼻喉科医生采用嗅觉训练来治疗新冠病毒感染引起的嗅觉丧失，但目前仍缺乏关于嗅觉训练治疗新冠病毒感染引起的嗅觉丧失的临床研究。
也有研究人员根据嗅觉丧失与炎症反应的相关性，尝试使用抗炎药物（如皮质类固醇、小分子免疫调节剂）治疗嗅觉丧失，遗憾的是，这些疗法的临床效果并不明显 [12] 。
好消息是，新冠病毒感染诱发的嗅觉丧失并非不可预防。
在多项新冠病毒疫苗的研究中，与未接种疫苗者相比，接种了至少全程疫苗的志愿者即使感染新冠病毒，出现包括嗅觉异常在内的症状的概率均更低，严重程度也更轻。此外，根据既往流感疫苗接种的经验来看 [13] ，也不排除新冠病毒疫苗对新冠病毒感染诱发的长期嗅觉丧失具有一定预防作用。但截至目前，无论是预防还是治疗，都需要更多临床研究来检验它们的效果和价值。 （策划：z_popeye｜监制：gyouza）
致谢：本文经遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌专业审核
参考资料
[1]Eliezer M, Hautefort C, Hamel AL, et al. Sudden and Complete Olfactory Loss of Function as a Possible Symptom of COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;146(7):674-675. doi: 10.1001/jamaoto.2020.0832
[2]Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, et al. Self-reported Olfactory and Taste Disorders in Patients With Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 Infection: A Cross-sectional Study. Clin Infect Dis. 2020;71(15):889-890. doi: 10.1093/cid/ciaa330
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[4]Moein ST, Hashemian SM, Mansourafshar B, et al. Smell dysfunction: a biomarker for COVID-19. Int Forum Allergy Rhinol. 2020;10(8):944-950. doi: 10.1002/alr.22587
[5]Boscolo-Rizzo P, Tirelli G, Meloni P, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19)-related smell and taste impairment with widespread diffusion of severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) Omicron variant. Int Forum Allergy Rhinol. 2022;12(10):1273-1281. doi: 10.1002/alr.22995
[6]de Melo GD, Lazarini F, Levallois S, et al. COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters. Sci Transl Med. 2021;13(596):eabf8396. doi: 10.1126/scitranslmed.abf8396
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[8]Chen M, Shen W, Rowan NR, et al. Elevated ACE-2 expression in the olfactory neuroepithelium: implications for anosmia and upper respiratory SARS-CoV-2 entry and replication. Eur Respir J. 2020;56(3):2001948. doi: 10.1183/13993003.01948-2020
[9]Finlay JB, Brann DH, Abi Hachem R, et al. Persistent post-COVID-19 smell loss is associated with immune cell infiltration and altered gene expression in olfactory epithelium. Sci Transl Med. 2022;14(676):eadd0484. doi: 10.1126/scitranslmed.add0484
[10]Karamali K, Elliott M, Hopkins C. COVID-19 related olfactory dysfunction. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2022;30(1):19-25. doi: 10.1097/MOO.0000000000000783
[11]Liu DT, Sabha M, Damm M, et al. Parosmia is Associated with Relevant Olfactory Recovery After Olfactory Training. Laryngoscope. 2021;131(3):618-623. doi: 10.1002/lary.29277
[12]DeWeerdt S. How to bring back the sense of smell. Nature. 2022:606, S7-S9. doi: 10.1038/d41586-022-01628-9
[13]Flanagan CE, Wise SK, DelGaudio JM, et al. Association of decreased rate of influenza vaccination with increased subjective olfactory dysfunction. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;141(3):225-8. doi: 10.1001/jamaoto.2014.3399
本文来自微信公众号“丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：方婧玉。
