文 | 顿雨婷
在新药研发的过程中，研究者往往会用动物进行试验，以验证个别因素对受测动物在生理上的影响，这其中就包括了毒性测试。在任何药物被批准用于人类之前，都需要进行动物研究。
为此，FDA在2022年9月出了新的指导方针，要求减少动物试验并尽量利用新技术去替代它；《Science》期刊近期的文章中也显示，FDA不再要求在药物临床试验前进行动物试验。
而这些都是为了避免动物试验带来的弊端，譬如不人道、成本高，以及可靠性有限等。有数据显示，那些通过动物试验被定性为安全的药物，在人体中出现毒性或其他不良反应的几率几乎达到50%。
“试药替身”迎来历史性机遇
为此，类器官和器官芯片成为了“试药替身”的备选方案。
类器官，是通过⼲细胞在体外诱导培养成微型“器官”，可以部分重现器官的生理功能，用白话说就是“培养一块活着的肉”；器官芯片则是由微流控设备与活细胞结合⽽成的微型结构，可在体外重现体内器官的⽣理和病理特征；类器官芯片则整合二者技术路线的优势。
在肿瘤精准治疗⽅⾯，类器官模型具备成本低、效率⾼的优势；在药物研发⽅⾯，类器官在肿瘤及罕⻅病⽅⾯可以提供有效的模型进⾏研究。据悉，全球有超过7000种罕⻅病没有治疗⽅法，其中只有约400种正在进⾏研究，很⼤原因就是缺乏模拟这些疾病的动物模型，肿瘤、⼼⾎管等重⼤疾病也⾯临相同困局。
2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药进入临床试验，成为行业里程碑事件。这实验由赛诺菲和Hesperos合作进行，用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病，此前因缺乏理想的动物模型，无法针对这些疾病开展研究。
在国内近年也迎来政策利好，2021年科技部下发的通知中也把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务；CDE也是将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则当中，“当缺少合适的动物模型满足试验需要时，可以使用类器官等替代性模型开展试验”。
除了疾病建模，类器官还可应用在新药开发、精准医疗、组织和器官再生医学等领域。为此，如今越来越多药企通过购买产品、合作授权以及投资等形式直接⼊场，相应的类器官/器官芯片公司也在借机发展。
具有代表性的案例有，2015年，强⽣购买Emulate公司的⾎栓芯⽚，⽤于检测其在已上市药物或在研药物中的促⾎凝特性；2018年5⽉，辉瑞与HUB合作开发⼈类肠道类器官平台，⽤来研究克罗恩病、溃疡性结肠炎等疾病；2022年3⽉，赛诺菲与Prellis达成合作，利⽤其平台在体外重建免疫反应以提供具有显着遗传多样性的抗体，等等。
值得关注的是，由于中国人类遗传方案的限制，外资背景的公司是很难去收集患者样本建立类器官模型库，所以相对来说是一个比较受保护的样本资源库，对国内的公司来说，也是一个重要利好。
至于市场规模，类器官⽬前主要应⽤的场景是肿瘤伴随诊断，以及在药物临床前研发中开展药效及毒理等测试。对于前者，参考基因测序渗透率，国内不到10%，类器官个⼈检测费⽤约2万元，因此市场规模在80亿左右；药物研发⽅⾯，目前主要⽤于肿瘤药物，⽬前国内每年新增肿瘤药物管线数量约为380条，若按单个类器官检测项⽬收费约1000万元，市场规模不到10亿元；另外，类器官在科研及罕⻅病药物管线上也有很大潜力，粗略估算是个百亿级的市场。
行业仍存在痛点和瓶颈
但类器官和器官芯片行业目前也面临产品功能不完善、适用范围有限，以及国内政策不明朗等问题，行业发展因此受限。
譬如类器官要真正应用于新药开发领域，并且以至于取代动物试验，还要突破一系列难题，首先便是类器官本身的缺陷：其一是异质性，譬如干细胞可能取自不同的个体，培养来的类器官在大小、形状和细胞成分方面都是异质的，就算取自同一个体也存在这种异质性；其二是类器官功能和结构问题，即类器官相比真正的人体器官还有很大的差别，无法概括人体器官的全部功能库。也因此，如果需要对类器官进⾏⼤规模应⽤，其应⽤场景应⾮常细化，还要能体现其体外⾼通量、半模拟⼈体、低成本的优势。
此外，目前类器官整体培养过程中⼈为因素的过多参与、⾃动化程度低，容易造成误差，因此类器官的重复性和⼀致性也成为了发展瓶颈；加上类器官检测⼿段⼗分匮乏，能活体实时对类器官各项指标进⾏检测的光学、电化学等⼿段仍较为⽋缺；其次，目前行业也没有统一的培养标准，诸如尺⼨、形状、基因表达量等；第三，缺乏⼯程控制，当前类器官培养⼤多使⽤Matrigel⽔凝胶作为培养基质，因其含有外源成分，难以应⽤在⼈的很多治疗场景。
为此，⽬前类器官的技术发展重点主要有三个，分别是器官芯⽚、AI⾼通量⾃动化和类器官样本库（Biobank）。以微流控、3D打印技术为主的⼯程化解决⽅案将解决类器官现存弊端，并实现从研发端到商业应⽤端的过渡，成为标准化的应⽤⼯具；AI⾼通量⾃动化则可以应⽤于样本质控以及培养、使⽤过程的标准化，提⾼成功率并优化节约⼈⼯参与的时间，且便于临床运⽤；⽽Biobank的建⽴使⽣理学相关的药物筛选成为可能，利于将科研成果转化为市场应⽤。
具体到器官芯片，目前主要存在3种商业模式：提供即用型微流体设备；提供完全可操作、即用型的器官芯片；提供从初始设计到售后的全方位服务解决方案。不过器官芯片要实现规模化应用还有很多现实卡点。
以肿瘤器官芯⽚为例，要开发出具备复杂分析⽔平的器官芯⽚模型，需要对所有类型的细胞进⾏分离、再选择合适的细胞类型，并以正确的相对⽐例和位置构建器官芯⽚，从⽽准确地模拟体内的⾏为和反应。但每种细胞类型都需要特定的分离⽅案和培养条件，以维持细胞⾃⾝的特异性功能。此外，在将多种不同细胞类型集成到微流控装置中，也需要消耗⼤量时间成本，集成⽅案也需要进⾏全⾯优化。
而⽤于制造器官芯⽚的原材料——聚⼆甲基硅氧烷（PDMS）也会⾮特异性地吸收⼩分⼦，包括某些药物，要释放器官芯⽚的全部潜⼒，仍然需要寻找新型替代材料。⽬前学界已围绕各种热塑性塑料展开相关探索，如聚氨酯、苯⼄烯⼄烯丁烯苯⼄烯、 环烯烃聚合物和共聚物等；另外还有各个器官芯⽚标准不统⼀、检测具有特异性，只能⾃⾝⽐较⽽缺乏横向⽐较等问题。而从客户的角度来说，药企还没有大规模地使用器官芯片来开展药物研发，还有验证数据不足的问题。
行业国内公司盘点
目前，类器官和器官芯片公司在产业链条上可以有多种定位，如更专注上游材料，通过材料创新以及提升类器官培养的自动化水平，提高类器官的经济性、准确性和可重复性；或以提供器官芯片产品和配套仪器为主；又或面向临床应用进行开发，通过自动化仪器为肿瘤患者提供个性化治疗；也有既提供产品、也提供CRO药物测试等服务；还有一些偏向于biotech的公司，希望结合器官芯片进行疾病建模，再结合AI、干湿结合等方法去发现新的靶点。以下进行公司的简单盘点：
类器官
创芯国际
创芯国际成立于2016年，是一家以类器官为核心技术的创新型生物医疗企业，下设中欧类器官研究院、临床第三方检测中心。目前，创芯已经拥有多项类器官专利，主要提供类器官培养检测系统以及新药研发。据医械数据云查询，截至2022年10月，创芯国际有效注册医疗器械共8件，细胞培养基5件，检测试剂盒1件。
科途医学
科途医学成立于2016年，致力于类器官技术研发和转化的国家高新技术企业。科途医学在类器官领域布局包括上游试剂耗材研发生产、疾病模型与数据库、临床医学检验、药物发现和转化医学CRO服务等。目前，科途医学已经通过类器官关键试剂、体外和体内药理服务实现了自我造血。
艾名医学
艾名医学成立于2020年，是一家以类器官技术为核心的研发型医疗科技企业，公司依托类器官核心技术，并根据临床痛点围绕类器官药敏测试全流程，对高通量设备和耗材，进行全自动、数字化的产品研发。据悉，公司核心产品包括类器官自动处理与分析仪器OSCAR、类器官芯片Signoid以及数字化类器官Digituor等。公司将通过类器官技术，围绕肿瘤患者精准用药检测、医学研究者创新科研、药企新药筛选等场景，提供医患研三位一体的全套解决方案。已完成数千万元人民币Pre-A轮融资，由知产业投资者领投，万轮尚德和紫牛基金跟投，老股东元璟资本继续追加投资。
伯桢生物
伯桢生物bioGenous定位于类器官技术产品和解决方案一站式供应商，由国内类器官领域顶尖科学家团队创立，致力于为生物医学科学研究、药物研发和临床精准医疗提供标准化、模块化类器官产品和技术支持，企业总部现在杭州萧山，在上海设有研发中心，在山东设有2000平GMP级生产测试基地，现企业已完成A轮融资。公司具有自主知识产权的多癌种、全流程肿瘤类器官试剂盒已正式投产面世。
明澳生物
明澳生物是一家致力于类器官技术研发与临床应用的创新型生物科技企业，已在深圳光明工程生物产业创新中心陆续完善GMP级类器官培养平台、类器官细胞储存库、类器官培养及鉴定平台、药物测试与药效评价平台以及基于合成生物学技术的类器官定向改造平台等。未来公司将以类器官技术为核心，致力于临床个体化治疗、定制化模型以及药物研发三个方向，构建临床-科研-药企服务全链条的类器官服务体系。
丹望医疗
丹望医疗（D1Med）致力于将领先的类器官技术用于临床转化，包括对疾病的诊疗、新药筛选、肿瘤标志物开发与鉴定，为临床患者提供个性化的精准治疗方案，同时为药企提供“一站式”类器官新药研发服务。国际类器官领域的鼻祖Hans Clevers院士曾以联合创始人和首席顾问科学家身份加盟丹望医疗。
鼎升生物（原奥格诺生物）
鼎升生物科技有限公司（Acrogenic Biotechnologies）专注于突破新型生物材料的研发和生产，特别是可用于支持粘附性哺乳动物细胞体外高密度三维立体生长与类器官构建的细胞外基质材料，核心技术为具有自主知识产权的新型生物构架AccuraMatrix，已用于类器官培养、干细胞扩增、药物筛选和肿瘤复发监测等方面。
弘瑞医疗
公司成立于2021年1月，专注于类器官培养，目前已构建了多种恶性肿瘤类器官培养及药敏检测体系，包括肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、鼻咽癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等15种高发恶性肿瘤及其转移病灶。其特色是可实现全自动化操作，提供配套的全自动化仪器及智能操作系统，在确保通量高的同时还可以最大程度避免人为操作误差。
万何圆生物
万何圆是一家平台型的类器官技术研发型企业，立足于肿瘤精准防治，通过类器官的技术和相关的产品，提供个体化的用药和疗效评估平台、高效的转化医学研究平台、体外联合体内的新一代自动化高通量的药物筛选平台。公司同时布局患者端运用、科研端应用和药企端运用——通过核心类器官技术PDO及创新动物模型技术PDOX，帮助药企大幅提高新药研发成功率并缩短研发周期。
济研生物
济研生物定位肿瘤精准医疗服务，致力于器官芯片技术平台开发及肿瘤类器官模型构建，济研团队通过200多例不同肿瘤样本处构建了多种肿瘤类器官模型，并研发出“一站式”类器官构建试剂盒系列产品。
器官芯片
大橡科技
公司成立于2018年，专注于类器官芯片技术的研发和转化应用，同时布局新药开发和临床应用（肿瘤精准医疗）两大领域。此前，大橡科技曾推出了三款可商用的“器官芯片”产品：针对药物肝毒性测试的肝脏模型、针对抗肿瘤药物研发的肿瘤模型、和针对脑部疾病药物研发的血脑屏障模型，并在此基础上构建了多种病理、生理模型。据了解，大橡科技自主研发的个体化抗癌药物敏感性检测产品安可芯®已正式上市，作为肿瘤患者的“体外肿瘤替身”，帮助患者筛选敏感的抗癌药物。
艾玮德生物
公司由东南大学苏州医疗器械研究院和生物电子学国家重点实验室技术团队，在江苏省产业技术研究院和苏州高新区的支持下成立，重点从事人体器官芯片及配套试剂、装备和软硬件的研发与应用。去年7月，艾玮得生物完成了总交易额近亿元人民币的Pre-A轮融资。
目前艾玮得公司的器官芯片已经取得多项成果：有了比较成熟的肿瘤相关类器官培养及分析体系，并构建了自动化操作和评价系统；二是心脏类器官培养达到较高水平，可用作心衰、心室肥大等不同疾病模型和药物筛选；三是在皮肤器官芯片方面，建立了表皮、真皮、全皮模型；四是研发出了器官芯片和类器官的高内涵成像仪，能通过智能算法分析类器官生长发育以及用药后的变化趋势。
华医再生
广州华医再生科技有限公司由中国科学院院士、细胞生物学家陈晔光领衔，创办于2019年09月12日，落户广州国际生物岛，持续研发拟人性更高的疾病模型和生物医学研究模型。目前，华医再生公司已实现了从各类癌症活体组织或冻存的组织中培养出三维类器官，并且研发了这些类器官的扩增、传代、冻存、复苏等相关核心技术，搭建了类器官高通量药物筛选系统。
溥思生物
溥思生物科技创始人曾在PBPK模拟软件公司XEMET任职十年，2019年成功地购买了XEMET的核心技术，并分别在国内和芬兰成立了溥思生物科技。公司专注于药代动力学软件模拟技术迭代器官芯片技术。核心盈利模式是以软件分析数据与器官芯片实验数据打包服务为主。
朴衡科技
目前，国内大部分创业公司定位于肿瘤患者的疾病建模、研究与药物筛选。朴衡科技瞄准的是另一个蓝海：以非酒精性脂肪肝炎（NASH）为代表的慢性病、复杂多因素疾病的研发。
子瞻生物（子瞻科技）
子瞻生物致力于开发自主知识产权的体外疾病模型和器官芯片（Organ-on-Chip）技术开展临床前药物筛选、在研/上市后药物评价，以及在大健康产品领域（乳制品、特医食品等）的应用。公司已开发类肝、肠道、肺、脂肪、子宫内膜、血脑屏障等多种类器官，和多器官联用的消化微生理系统、呼吸道微生理系统和内分泌微生理系统，相关定制化服务已成功应用于特医食品、环境安全、新药研发和转化医学等领域。
犀锐生物
2020年7月6日成立，是一家专注于微流控和类器官技术的企业，目前已经搭建起了自有研发中心、合作产业化加工生产中心和生物样本库，目前已自主研发、生产了一系列产品，涉及高通量细胞3D培养试剂盒、肝脏器官芯片、肺器官芯片、心脏器官芯片、癌症转移芯片、无泵动态培养仪、微生理系统智能化工作站等，且已在生命科学研究、新药研发和临床精准用药指导得到了应用。
耀速科技
耀速科技2021年底创立于美国波士顿，是一家利用器官芯片结合高内涵三维（3D）细胞成像、计算机视觉（CV）和人工智能（AI）进行药物发现的生物科技初创公司。据报道，后续耀速科技会将高通量器官芯片与基于细胞形态学的计算机视觉技术相结合，利用大规模器官芯片自动化产生细胞三维生物图像，并结合人工智能快速的筛选出最具开发价值和潜力的候选药物。
捷诺⻜
成⽴于2013年杭州，公司主要从事肿瘤精准诊疗及药及器官芯⽚产品研发及技术服务，致⼒于⽣物3D打印及微流控芯⽚的技术。
海外公司盘点
Xilis
专注于开发精准的肿瘤类器官平台，以指导癌症患者的精准治疗并加速药物发现。Xilis公司的核心亮点在于其开发的高阶版肿瘤类器官平台MicroOrganoSphereTM，简称MOS平台。Xilis所采取的方法是从患者的肿瘤组织中取得原始样本，然后制备数以万计的肿瘤微小模型（MOS），得到的MOS保留了原始样本的特定结构和免疫微环境，可用于评估对已有的小分子、细胞疗法等癌症疗法的药物反应，从而筛选出最优疗法用于患者治疗。
Emulate
成⽴于2014年，位于美国波⼠顿的私⼈控股公司。诞⽣于哈佛⼤学Wyss研究所。其欺⼒于创造理解疾病、药品化学品和⻝品如何影响⼈类健康的⽣物产品，公司有哈佛⼤学独家授权，已将150个仪器 （仿真芯⽚平台的⼀部分）安装到多家⼤型⽣物医药公司、国际领先的研究中⼼和美国政府实验室。Emulate与器官芯⽚配套的设备为ZOE——通过⾃动化技术可培养多达12个芯⽚，在模拟器官芯⽚内维持细胞的⽣命。可以让研究⼈员建⽴各种各样的器官模型和应⽤程：从疾病模型到靶点验证，再到候选药物的安全性和有效性评估。
MIMETAS
MIMETAS是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商之一，于2013年成立于荷兰，致力于利用器官芯片细胞培养模型改变药物发现和开发方式。公司已经与多个全球top20的药企合作，在器官芯⽚销售数量⽅⾯处于⾏业领先地位。Mimetas⽬前拥有使⽤器官芯⽚进⾏⾼通量筛选的产品——直接将384孔板设计成了芯⽚去进⾏使⽤，并且拥有后续摄像及分析的设备和软件。
Nortis
成⽴于2007年，美国私⼈控股公司, 2016年介⼊器官芯⽚市场，产品为芯⽚模型，落地的芯⽚主要为肾、脑，肝免疫系统，⾎管癌症疾病的建模服务，毒性饰选和毒理学建模。
CN Bio
成⽴于2008年，英国细胞培养公司，2016年从原本从事的⽣物芯⽚（为化⼯企业、消费品⾏业分析新型化合物）和3D细胞培养业务进⼊到了细分的器官芯⽚赛道，⽀持肿瘤学、传染病，析陈代谢和炎症⽅向的体外研究。CN Bio的产品是⼀款多器官微型⽣理系统，没有器官芯⽚体积那么⼩，其⽤途主要是建⽴疾病模型辅助研究，以及⽤于毒理和药代检测，并没有⾼通量筛选的功能。
TissUse
成⽴于2010年，德国企业，业务领域为产品⼀设备（⾃动化设备可以同时运⾏24个芯⽚），芯⽚平台（⼏乎所有的芯⽚都有）服务⼀药物筛选服务、 精准医疗。
Known Medicine
Known Medicine⼤规模⽣产针对患者的3D类器官，以确定最佳癌症患者的新药。公司使⽤患者组织的功能结果与基因组、蛋⽩质组和免疫分析数据相结合，能够确定哪些患者亚群对新药反应最好，并进⼀步了解其中原因。通过授权和合作，Known Medicine正在开发能够为每种发现的药物确定最佳患者的药物。
Prellis Biologics
Prellis是⼀家⽣物打印技术公司，可以使⽤超快⾼分辨率3D打印技术⽣产的仿⽣组织⽀架⽀持复杂的共培养系统。prelis利⽤其专有的全息打印技术，设计3D打印的淋巴结类器官(LNOs™)，在体外重建⼈类免疫⽣物学，允许直接访问完整功能的⼈类免疫系统。Prelis技术可以⽀持模拟肿瘤微环境的⼤型、复杂肿瘤模型，使相互作⽤的⽣物系统能够进⾏独特相关的免疫肿瘤治疗的优先排序。在3D中⽣⻓的肿瘤细胞更接近于在体内发现的肿瘤。
Tara Biosystems
成⽴于2014年，美国⼼脏病药物研发商，专注于转化性⼼脏组织模型使研究⼈员得以在体外评估药物安全性和功效终点。
Hesperos
成⽴于2015年，诞⽣于佛罗⾥达⼤学孵化器，产品为四种芯⽚系统。产品有肾芯⽚免疫系统模型⾎脑屏障模型、胃肠道模型，主要服务于药物饰选服务和精准医疗。⽬前Hesperos正在申报IPO，年营收在3000万元人民币，仍未盈利。
CYPRE
CYPRE 的产品是肿瘤的3D模型，主要⽤来进⾏肿瘤微环境分析，可以提供肿瘤⽣⻓、细胞毒性、T细胞介导杀伤、T细胞浸润以及肿瘤侵袭的研究。CYPRE的亮点在于他们的研究有被查尔斯河实验室使⽤，后者是全球知名的CRO公司。
