CD47靶点拓荒之旅,距离真相越来越近

2023-01-18 0 12
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PD-1,十年难遇的大靶点,成就了默沙东,也吸引了无数想要逆袭的后来者。

在药企们的开拓下,众多免疫治疗靶点研发大步向前,并被寄予厚望,CD47靶点就是如此。

作为广谱靶点,CD47潜力无限。中金公司认为,随着血液瘤适应症得到初步确证,且有多款药物单药或联合在实体瘤中展现疗效,预计CD47有望成为新一代重磅靶点药物。

当然了,创新药研发过程,总是充满了看不见、想不到的危险。

目前来看,成为CD47靶点领域的“默沙东”并非易事。因为红细胞和血小板等细胞引起的安全性问题,一直是CD47通路药物研发的阻碍。

过去几年,不断有选手因难以平衡疗效和安全性问题掉队。最近的倒霉蛋,是一度被寄予厚望的Arch Oncology。

当然,这并未影响市场对于CD47靶点的预期。因为CD47靶点“四小龙”吉利德、天境生物、辉瑞和ALX Oncology的临床进展依然顺利。

“四小龙”作为全球CD47领域的第一梯队,已覆盖了行业最有潜力的CD47药物分子,使得后来者竞争压力巨大,这次Arch Oncology的掉队也是在情理之中。

某种程度上,越来越多选手被出清,更突显了种子选手的价值,这意味着更大的市场空间。

01距离真相越来越近

对于CD47靶点研发来说,2023将是关键的一年。

1月5日,ALX Oncology早早预告了其CD47单抗,在2023年的潜在里程碑节点。

根据ALX Oncology披露信息,下半年公司将率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept,针对胃癌的2期临床数据。

这将是CD47靶向药进攻实体瘤的重要里程碑节点。若ALX Oncology研发顺利,CD47靶点的研发热度势必进一步升温。

相对ALX Oncology,市场更关心的是吉利德Magrolimab的进展,因为其是全球研发进度最为领先的CD47靶向药之一。

近期的JPM大会上,吉利德为我们带来了有关Magrolimab的最新消息。

在演讲中,吉利德给其CD47单抗Magrolimab留出了较大篇幅。从表述来看,吉利德对其CD47靶向药物的研发信心十足。

根据吉利德所说,Magrolimab当前进展良好。根据实时汇集的临床数据,独立数据监察委员会给出的建议是,按照原计划继续推进临床工作。

吉利德预计,Magrolimab针对骨髓增生异常综合征的3期临床期中分析数据,将在今年下半年揭晓。Magrolimab的成败,将成为整个CD47靶向药研发风向标。

除了吉利德外,大药厂辉瑞对SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充满期待。在JPM大会上,其对外界展示的面向未来的管线布局中,TTI-622是重要一员。

国内药企天境生物的进展也不慢。

在JPM大会期间,天境生物表示,其靶向CD47的来佐利单抗,一线治疗骨髓增生异常综合征的三期临床试验已获药监局批准,将于今年启动。若不出意外,来佐利单抗可能成为首个获批上市的国产CD47单抗。

结合“四小龙”的研发进展,CD47靶点的拓荒之旅,距离真相已越来越近。

02指引未来突围方向

“四小龙”的临床进展,不仅事关CD47靶点的研发预期,更决定了突围方向。

正如上文所说,要想在CD47靶点突围并非易事。因为CD47蛋白广泛存在于正常细胞,靶向药物难分敌我,在杀伤肿瘤细胞的同时,也会误伤红细胞,这是一个棘手问题。

目前来看,差异化设计是关键。各大药企可以说是绞尽脑汁,各类方案层出不穷,稳居第一队列的“四小龙”,解题思路各不相同。

比如,Magrolimab从抗体亚型出发,选择的IgG4亚型在血浆中含量较低,以减少红细胞毒性,但临床结果显示这还不足以达到减毒目标。

天境生物的解题思路,则是在选择IgG4亚型抗体的同时,加入了降低CD47药物与红细胞的结合能力设计。

由于糖基化程度不一样,肿瘤细胞与红细胞结合CD47蛋白的位点不尽相同。这意味着,或许存在一款抗体,可以只结合肿瘤细胞而不结合红细胞。

的确如此。利用独有的技术平台,天境生物通过反向操作方式筛选出的来佐利单抗,能与肿瘤表面CD47结合但与红细胞亲和力很低。

这使得来佐利单抗在保留促进吞噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时,能够最大限度减少抗体注射后带来贫血等副作用。

而ALX Oncology则是直接放弃CD47抗体的“杀伤力”,只要求它发挥“开关”作用,以最大程度避免红细胞毒性。

不同解题思路,必然会带来完全不同的结果。相比于Magrolimab,来佐利单抗就展现了潜在临床优势。

首先,在达到Magrolimab相同剂量的情况下,来佐利单抗并不需要实行预激给药策略。

所谓预激给药,即采用剂量逐步递增的模式,达到清除衰老红细胞及刺激新红细胞的生成,以达到减轻贫血副作用的目的。这证明了来佐利单抗安全性更优的事实,不需要预激给药也将是其优势之一。

其次,来佐利单抗在当前的临床研究中,也如预期表现出很好的安全性,TRAEs多为1-2级。

也正因此,艾伯维对CD47抗体一直寄予厚望。早在2020年,艾伯维便重金引进了来佐利单抗的海外商业化权益。

去年8月份,出于自身战略考虑,艾伯维与天境生物调整了合作条款:

两家公司继续推进CD47抗体的研发,并基于特定在研新CD47抗体研发展开合作,里程碑款高达12.95亿美元。

随着艾伯维与天境生物合作的继续推进,来佐利单抗不仅能够在国内突围,更有望在海外市场展现价值。

当然了,CD47药物未来的方向往哪里走,还需要等待更多实力选手临床数据的披露。但可以明确的是,CD47药物未来的前景,一定值得期待。

03 PD-1式内卷不会上演

对于整个行业来说,领头羊带来希望的同时,也可能给行业释放“内卷”信号。

在国内,CD47靶点的研发,似乎出现了这一趋势,不同实力选手们都在加速布局。12月份以来,信达生物、康方生物相继公布CD47靶向药的早期研发进展。

在有些人看来,CD47靶点突围方向还未明确,内卷问题就已经成了新的“焦虑”。

当然,市场的“焦虑”有可能过头了。

就目前来看,虽然成药性方面取得重大的进展,但CD47靶点的研发难度依然超乎想象。

1月13日,据Endpoints消息,Arch Oncology结束了研发抗CD47抗体AO-176的临床开发,大部分员工已经离职。

要知道,Arch Oncology一度被寄予厚望。其差异化设计的CD47单抗,在体外展现了高选择性的特点,只杀伤肿瘤细胞而不会伤害正常细胞,但它的临床试验的推进似乎还是遇到了阻力。

Arch Oncology的折戟让人唏嘘的同时,也又一次给CD47这个大靶点敲响了警钟。

新药研发总是这样,风险与机遇相伴。

在CD47靶点领域,虽然一大批玩家涌入市场,但有人脱颖而出的同时,注定也有人会掉队。大部分产品的命运,或是退出历史舞台;只有少部分脱颖而出的选手,可能不断刷新市场预期。

本文来自微信公众号“氨基观察”(ID:anjiguancha),作者:氨基君。

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