目前，不少18A企业都面临同一个烦恼：缺钱。
但也有些企业是例外，它们在资本市场景气度高点完成上市，从而手握巨资。
在这一情况下，这些公司可能此前的管线价值已被证伪，但依然有可能翻身。
眼下，开始寻找新方向的生物科技企业不在少数，比如嘉和生物、歌礼制药等。
对于它们来说，因为手中现金足够，一切皆有可能。当然了，创新药研发，不确定性才是最大的确定性。
这一过程并不容易，比如歌礼制药的乙肝治疗药物ASC22，似乎在一开始就遇到了向前的阻力。
如何找到正确的路径并耐心突围，是所有转型中的18A企业，需要思考的问题。
01寻找新方向
对于18A企业来说，不差钱并不意味着没烦恼。这一点，歌礼制药是典型：缺故事。
在丙肝赛道被吉利德消灭后，以丙肝药物起家的歌礼制药就陷入了一个困境，一个故事讲完了，但是下一个故事还没找到。
好的一点是，赶上18A东风，歌礼制药并不差钱。据2022年中报，公司拥有的现金及现金等价物高达24.84亿人民币。
基于此，歌礼制药一直在“转型”，其中一个方向是PD-L1抑制剂的新适应症开发——治疗乙肝。其引进康宁杰瑞的PD-L1抑制剂，开展了多个针对乙肝的临床。
也可以理解。PD-L1抑制剂治疗乙肝或许是星辰大海。
该方向有理论基础支撑。同肿瘤的发展类似，T细胞数量的减少和功能的减弱，是慢性乙肝发展的重要原因。具体而言，PD-L1在慢性乙肝患者的细胞中过表达。
PD-L1抑制剂通过与PD-L1结合，靶向抑制PD-L1/PD-1免疫检查点通路，从而解除T细胞的免疫抑制，使得T细胞有余力来攻击乙肝病毒。
如果PD-L1能够实现功能性治愈慢性乙肝，那么等待着PD-L1将是另一片百亿蓝海。
作为一种由乙肝病毒感染引起的肝脏疾病，乙肝在全球影响将近3亿人，国内高达8600万人。目前，乙肝的彻底治愈仍然无解。
这意味着，倘若谁能够率先攻下慢性乙肝，随之而来的想象空间也是巨大的。据普华有策数据，随着更多创新型乙型肝炎病毒药物上市，仅中国乙肝市场将从2025年的156.9亿元增长到2030年的723.3亿元。
也正因此，当2月16日歌礼制药宣布，PD-L1抑制剂ASC22可以实现慢性乙肝功能治愈后，2月17日早盘，歌礼制药股价一度上涨11%。
不过，在短暂的热闹后，冷静下来的投资者发现，事情好像没有这么简单。
02转型路上的荆棘
创新药研发不易。毋庸置疑，转型中的创新药企，也会面临诸多障碍。
比如，上文提到的歌礼制药，其PD-L1抑制剂ASC22的临床数据，看似成功的背后，依然充满变数。
首先，歌礼制药仅披露了亚组数据。
所谓亚组分析，是对全部研究对象中部分研究对象（亚组）进行分析。
在该研究中，48例患者完成了24周1.0mg/kg ASC22的治疗以及随访，15例患者完成了24周安慰剂的治疗以及随访。
其中，在基线HBsAg≤100 IU/mL的7名患者亚组中，有3名患者在治疗期间实现了HBsAg清除，并在24周或41周随访结束时保持HBsAg清除，即42.9%的患者达到功能性治愈。
也就是说，“光鲜”的数据，是在患者HBsAg≤100IU/ml的情况下达成的结果。至于ASC22对于HBsAg＞100IU/ml的患者而言效果如何，歌礼制药将想象空间留给了投资者。
其次，即便是亚组数据，ASC22也难言具备“想象力”。
一方面，HBsAg低于≤100IU/ml患者，可能不需要过多治疗干预。
目前，我们无法将乙肝病毒从人体中彻底清除，目的是将乙肝病毒限制在非常低的水平，也就是所谓的慢性乙肝功能性治愈。
对于乙肝功能性治愈的定义，是经过一定疗程（通常为24周至48周），实现HBsAg清除；并至少在24周随访结束时，仍然保持HBsAg清除。
当慢性乙肝治疗结束时，HBsAg水平< 100-200 IU/mL，已经预示着乙肝复发风险较低，甚至HBeAg 阴性患者都可以考虑停止治疗。
在一些药企开展的临床试验中，就将HBsAg≤100 IU/ml作为临床终点。
比如，Vir开展的VIR-2218与PEG-IFN-α联用的临床II期试验终点之一就是，随访24周患者中实现HBsAg＜100IU/ml的比例。
这意味着，ASC22对应的患者群体虽然规模庞大，但是需求可能并不旺盛。
另一方面，ASC22的数据也不出众。
对于HBsAg≤100 IU/ml患者而言，上古时代的乙肝治疗药物长效干扰素都能起到较好的作用。
在我国专家牵头的珠峰项目、OSST研究都表明，对于HBsAg≤100的人群中，接受聚乙二醇干扰素α方案治疗48周的临床治愈率已经在50-80%，而ASC22不到50%。
相比于PD-L1，干扰素价美物廉，年治疗费不到1万元，而PD-L1的年用药费用可能需要超过3万元。
疗效不占优势，价格却更高，ASC22是否能够让病人买单，显然存疑。
但不管怎么说，敢于入局乙肝治疗这一高难度领域，歌礼制药依然值得鼓励。创新药企的本质是探索，期待更多生物科技企业往无人区挺进。
03用创新抚平创伤
一直以来，国内都是创新荒漠，与海外差距较大。而在政策、人口、成本红利种种buff加持下，fast follow策略极大促进了国内创新药的蓬勃发展，使得国内外创新差距不断收窄。
但过去几年那样创新成果不断“涌现”的浪潮注定无法持久。本质上，那只是时代给予的短暂红利。
正是在这一背景下，经过战火的洗礼和寒冬的蛰伏之后，创新药行业逐渐回归理性，重新出发。
这一过程或许不会太顺利，会充满荆棘，也可能会找不到方向，正如上文提到的到歌礼制药那样。
对于歌礼制药来说，转型的阵痛还将持续存在。从新冠口服药到NASH（非酒精性脂肪性肝炎）药物，追逐热点的公司暂未找到转型的明确方向。
但好的一点是，手里有粮的歌礼制药还有充足的时间去思考，自己要做一家什么样的药企，转型之路又该如何走下去。这也是大部分药企需要思考的方向。
不过，问题的答案或许也不难找到。
参考美国生物科技行业发展历程，一开始的 “黄金十年”由 “政策”驱动，2000年之后则是完全由成功Biotech产品带来“价值回归”。
最终，能在一波又一波泡沫出清下留下的，是那些能够坚持初心，从未满足的临床需求出发，探索真正有价值创新药的企业。
只有创新，才能抚平所有创伤。对于国内企业来说，要做的是少一些浮躁，多一些初心和耐心。
本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：方涛之。
