文 | 邢颖 海若镜
对衰老的恐惧和对青春的留恋贯穿了人类的历史。
据卫报消息，长期研究换血疗法的Yuvan Research公司通过向小鼠注射含有能使干细胞和祖细胞恢复活力的血浆药物Elixir，成功使小鼠寿命延长到相当于人类寿命120周岁，且小鼠的生理机通过注射年轻血液实现了有效恢复与提升。
长寿之术并不仅存在于血液之中，在干细胞、细胞端粒、基因的双螺旋结构间，抗衰领域的各类新药、疗法逐渐走出实验室。人类寻求延年益寿、长命百岁，不再是野望。
抗衰技术盘点
清除衰老细胞
人寿近百年，而构成人体的细胞寿命则短暂许多，短则几小时，长则几天。细胞的衰减与更新自新生至老年时时刻刻存在于人体。这对“消与长”间的平衡随着年龄增加逐渐失衡，“较老”的细胞如果不能被迅速清除，就会堆积引起炎症乃至癌症等衰老性疾病。
代谢关键辅酶NAD+及其前体NMN：哈佛大学衰老生物学中心主任大卫·辛克莱尔将衰老看做一种疾病，称“衰老是可以治愈的”。2013年辛克莱尔及其团队在世界权威科学杂志Cell表论文，首次证实使用NMN（代谢关键辅酶NAD+的前体） ⼀周后，实验中年老白鼠由于衰老而带来的各项生化指标下降（ATP 含量降低、 COX 活性降低等）被有效逆转。
人体帮助DNA修复与能量代谢的关键辅酶NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）通过电子交换参与各种代谢反应，生成三磷酸腺苷（ATP），即人体的“能量”分子、调节细胞睡眠/唤醒周期、驱动sirtuins调节新陈代谢并维持稳定的染色，还有助于修复受损的DNA。
作为NAD+前体，NMN有着转化路径短，效率⾼，速度快，能通过消化系统被完好无损地吸收等优势。2016 年开始 NMN膳食补剂陆续在日本、美国等国家销售，2018 年前后经由跨境电商进入中国市场。
希诺裂：2015年，全球排名第一的梅奥医学中心在顶级期刊Aging Cel宣布，发现了一种可定向清除动物体内衰老细胞，延从而缓组织衰老的试剂组合：达沙替尼+槲皮素。这种能够“定向清除衰老细胞”的技术被称作“希诺裂”。2019年，梅奥医学中心连发3篇希诺裂技术应用人体临床研究报告，结果表明，希诺裂技术可让69岁受试者脂肪组织的衰老细胞数量降低62%以上，表皮细胞的衰老速度减慢20%，受试者体现出明显的步速加快等行动能力的改善。
希诺裂与NAD+的结合：2022年由哈佛大学、梅奥医学中心及数家原研药企联合创办的麦克斯科学（MaxScientific）公司收购了瑞维拓，在同时整合了NAD+提升技术及希诺裂技术后，推出了瑞维拓4代（RevigoratorG4）。这一产品标志着哈佛NAD+产品与梅奥“希诺裂”技术的首次成功整合。2021年，哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱尔完成了麦克斯科学相关技术在自己身上的首个人体实验：1年内，睾酮（代表生殖能力最重要的指标）激增至2倍，血检年龄指标（超敏C-反应蛋白、谷丙转氨酶等）也有一定回归。
再生干细胞
细胞衰老在生理学上的表现为功能衰退与代谢低下，细胞衰老引起的组织器官结构退行性变、机能降低，成为人体衰老的表现之一。对付衰老细胞，业界一派选择清除，另一派选择通过干细胞补充新生细胞来实现动态平衡。
干细胞是一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞，可以分化和产生特定的细胞和组织，有助于新组织细胞的再生，但它们的数量会随着年龄的增长而减少。故而利用干细胞来再生失去功能的细胞或组织，成为了当前抗衰老研究的新前沿。
2006年，山中伸弥教授在 Cell发表论文，发现将 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 这四种转录因子（人称4种“山中因子”）通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学奖。山中教授2022年加入了贝佐斯、米纳尔投资的细胞重编程公司Altos Labs，致力于转化多能干细胞抗衰技术。
《协和医学杂志》发布的文章《间充质干细胞在整形美容领域的应用》中提出，补充外源性干细胞是抗衰老的有效方法之一。该领域除诱导干细胞转化之外，造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSC）应用比较成熟，胚胎干细胞（ESC）应用潜力最大但获取难度大。但去年，生物技术公司Celularity利用胎盘细胞的NK细胞疗法CYNK-101的1/2a期临床试验已经完成了首例胃癌患者给药。
基于国内的干细胞药物研发状态，预期未来会有更多的国际间技术合作，或国外技术引入中国，相关政策的出台也将随协和等国内医学顶尖机构的验证逐步落地，业内预测，博鳌或许会成为干细胞药物的重点应用区域。
端粒损耗
端粒是位于染色体末端，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，它承载着人体的遗传物质，每当细胞分裂时，端粒就开始变短。随着时间的推移，它会导致细胞不再分裂，从而引发相关疾病。一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即启动凋亡机制。因此，端粒被推测和细胞衰老有关，成为九大致衰学说之一（分别是：基因的不稳定性、端粒减少、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养感测失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变）。
端粒假说日前得到证实，2023年2月8日，美国索尔克研究所的研究人员在 Nature 期刊发表了论文，表明随着人类年龄的增长与细胞分裂次数的增加，当端粒短到一定程度时，其将开始与线粒体发生相互作用，并且这种相互作用能够进一步触发炎症免疫反应，从而促进体内的肿瘤抑制机制，有效杀伤癌细胞。端粒治疗预期会在未来促进新型癌症等衰老性疾病疗法的发展。
抗衰+X：长寿药物研究，有哪些参与者
抗衰+AI
AI以及算法能为抗衰领域带来怎样的改变？概括起来有两方面的作用：“尝百草”+“追踪衰老机理”，这也正对应了抗衰疗法开发的两大难点：一是从众多致衰因素中搭建理论模型，寻找对症药物；二是人体衰老过程漫长，涉及人体生理数据众多，追踪困难。
“尝百草”：AI找药可有效节省药物研发时间周期长、不确定性大且成本高昂的问题。在小分子药物开发等其他生物医药领域，AI平台协助找药已经成为了行业潮流，国内目前抗衰领域引入AI平台进行药物研发的尝试较为迅速：
Regenerative Bio旗下基于人工智能的抗衰物质筛选平台PASS通过构建己知物质的药理信息知识图谱，进行针对性的高内涵筛选实验，可在药物递送、药物制剂、成分配比等方面显著提升产品研发效率、降低研发成本。
Metanovas Biotech则称利用深度学习、知识图谱、多组学分析来理解复杂的生物网络，通过调节疾病网络的机制进行产品开发，例如延缓衰老和预防神经退行性疾病、代谢类疾病的产品。
AI立足大数据的检索与学习优势也许正适宜与抗衰领域中的复杂影响因素结合，目下引爆舆论的AI新秀ChatGPT以第一作者身份写出的第一篇论文就是关于抗衰药物研发。ChatGPT被要求写一篇在帕斯卡赌注背景下，关于雷帕霉素抗衰老应用的辩证观点。经由编程以及数据支撑的ChatGPT通过论证，给出了建议。
“追踪衰老机理”：对症才能下药，“尝百草”之前，跟踪人体漫长的衰老周期，在数以亿计的不同临床案例中总结归纳，也是AI对于抗衰领域的一项难点的攻克。
以谷歌为例，谷歌旗下抗衰公司Calico借助于母公司的云服务和数据中心，开展衰老及衰老相关疾病的研究工作，从数据中挖掘出研究所需的有用信息对抗人类衰老。去年九月，Calico Life Sciences联合英国生物银行搭建疾病成像系统，对6万名项目参与者的病理成像进行扫描。使研究人员更好地了解中晚年主要慢性病的发病生理轨迹，探索疾病在个体中发生的机制。
AI加持下，可穿戴设备对于人体血压、脉搏、心跳等生理活动的实时监测不仅为研究者追踪衰老机制体征以便利，其基于大数据的学习、与专业医疗机构的合作，也可为消费者自我疾病管理提供专业的健康建议与指导。不少智能可穿戴设备相关公司比如华为、三星、微软、苹果等皆推出了具有交互能力和云端计算能力的产品，让智能可穿戴设备从简单的记录数据增强为预警、疾病管理、情景化交互的“健康助理”。
抗衰+制药
前有麦克斯科技瑞维拓4代面市，后有对老龄相关疾病药物的开发，抗衰疗法已经不再是局限于实验室内的试验品，而是具备了商业化潜力的全新赛道。提前布局新药生产，与制药巨头的合作成为抗衰研究室的下一步部署，下游制药端也由此走入抗衰生态。
谷歌旗下的抗衰老研究公司Calico Life Sciences，一面背靠母公司谷歌大数据算法进行要分成分筛选与衰老机理追踪，另一面与制药巨头艾伯维达成贡献了十亿美元以上的合作，用于共同开发针对老龄病与癌症的治疗药物。根据Calico发布的新闻报道，它已经开展了“20多个针对肿瘤和神经科学疾病的早期项目，并对衰老生物学有了新的发现。”
大型制药巨头一边，也在寻求抗衰产品管线布局，针对一些抗衰明星成分进行开发，诺华公司是较早进入这一领域的竞争者。2014年，诺华就开始研究雷帕霉素对老年人免疫系统的增强作用。后将2个衰老相关疾病的临床阶段项目出售，以持股形式跟进后续抗衰医药开发。
针对老年疾病的新药开发，也成为药企的热门研发方向，例如对抗眼部老龄疾病如黄斑病变、骨关节老化疾病等。骨关节抗老化疗法涉及希诺裂疗法与自体软骨细胞移植疗法，比如专注希诺裂疗法的Unity Biotechnology与苏州亚盛医药达成战略授权许可协议，UNITY可对亚盛医药的Bcl-2系列化合物进行筛选，以用于在衰老相关疾病领域的开发，该合作优先开发⼀款通过清除衰老细胞治疗关节炎的产品。
抗衰+保健品
“抗衰≈抗衰老性疾病”的概念之前，“对抗衰老”在大众观念以及实践中更偏向于预防保健。而且相较于针对于衰老性疾病的药物，抗衰保健品的受众群体也更加广泛。
自2023年开年，NMN（β-烟酰胺核苷酸）物质可作为食品添加剂的申请正式被国家卫健委批准，抗衰保健品的“国产替代”之路也正式启幕。
另外，新冠疫情再次捧红了辅酶Q10这一“前抗衰神药”。2020年，国家市场监督管理总局推出《辅酶Q10等五种保健食品原料备案产品剂型及技术要求》，首次明确了辅酶Q10等功能性原料在保健食品中的使用规范。
iiMedia Research（艾媒咨询）发布《2022-2023年全球与中国抗衰老行业发展及消费者需求研究报告》显示，中国关注抗衰老人群中，有80.2%是在35岁前已经开始使用抗衰老产品。吃到价格更低，更适合国人体质的抗衰产品，将是关切自身未来状况的群体需求。
